从靶蛋白到新药分子——高分辨质谱如何打通白血病药物
正常血细胞在人体内有条不紊地工作。但当8号和21号染色体发生错误拼接，一台“坏机器”——AE致病蛋白就诞生了。它阻断了血细胞的分化成熟，让异常细胞疯狂增殖，白血病由此发生。
因为AE致病蛋白是公认的不可成药靶点，直接打败它很困难，所以我们不能只针对AE致病蛋白设计药物，还要找到它依赖的帮手。科学家开始系统寻找：AE致病蛋白到底依靠谁来作恶？
在抗击白血病的实验室里，有一台“超级天平”——生物质谱仪。它能在120分钟时间内仅用100ng全细胞裂解液同时检测上万个蛋白质，能精确测量每个蛋白碎片的分子量，通过数据库比对，像查指纹一样识别出这是哪种蛋白。
实验过程中科学家意外发现，一种原本用于治疗乳腺癌的药物奈拉替尼能杀死白血病细胞，但不知道它抓住了癌细胞里的哪个“帮凶”蛋白。于是科学家们利用奈拉替尼的“小钩子”，放入含有成千上万种蛋白的全细胞裂解液里，通过高分辨质谱仪能像钓鱼一样去钓出被抓住的“帮凶”蛋白。
科学家们利用蛋白胰酶把“帮凶”蛋白切碎，通过与蛋白质数据库比对，质谱仪认出了被药物奈拉替尼抓住的“帮凶”蛋白——HNRNPA3。经科学家们反复验证，这个HNRNPA3蛋白就像AE致病蛋白的生产助理，帮它完成最后的组装。没有它，AE致病蛋白就无法正常运转。
找到了HNRNPA3并解释奈拉替尼为什么有效之后，科学家还想主动设计更高效的新药。在另一项独立研究中，他们锁定了AE致病蛋白的另一个“帮凶”——一个叫USP5的“保镖蛋白”。
每个细胞内部都有一套垃圾清理系统。它会用一个小蛋白（泛素）给废弃蛋白贴上“报废标签”，然后带标签的蛋白会被送到垃圾粉碎机（蛋白酶体）彻底切碎。这是维持细胞健康的重要机制。
然而，白血病细胞却劫持了这个清理系统。AE致病蛋白本应被贴上标签送进粉碎机，但它请来了保镖USP5——它的工作就是撕掉AE致病蛋白上的"报废标签"，让这台“坏机器”一次次躲过粉碎。
锁定了USP5这个保镖后，科学家从数千个候选化合物中反复筛选、改造，最终找到了一个能精准抑制USP5的新药分子——代号WCY-8-67，推测它就是一把精确配制的钥匙，专门锁住USP5。如何验证呢？
科学家给新药分子装上光敏钩子，用紫外光一照，药物就与USP5牢牢焊在了一起。把复合物切成肽段后送入质谱仪，结果发现：有一条肽段正好多出了一个药物分子的重量——说明药物结合在了USP5的特定位置。通过高分辨质谱仪最终确定了WCY-8-67和USP5的结合。
通过高分辨质谱仪定位显示：药物结合在了USP5的“钳子口”位置（专业上称UBA2结构域）——这个位置正是USP5用来夹住“报废标签”的部位。药物卡在这里后，USP5再也撕不掉报废标签了。
坏机器终于被细胞的“垃圾粉碎机”降解了。白血病细胞停止增殖、恢复分化，血细胞工厂重新恢复了正常运转，这就是高分辨质谱仪的力量。
奈拉替尼和WCY-8-67，两位"杀手"走的是两条完全不同的路：
奈拉替尼（老药新用）：抓住"生产助理"HNRNPA3 → 坏机器组装失败 → AE致病蛋白减少
WCY-8-67（全新设计）：卡住"保镖"USP5的钳子口 → 报废标签撕不掉 → AE致病蛋白被降解
两条路，同一个目标——降解AE治病蛋白坏机器，治疗白血病，两条路径的药物筛选和研发都离不开高分辨质谱仪。
从发现蛋白靶点，到验证药物是否结合，再到精确定位结合位点——生物质谱贯穿了创新药物筛选的每一个关键环节。它让药物研发从“盲筛”变成“精确制导”。
从靶点发现到新药创制，生物质谱仪就是科学家的“分子眼睛”和“分子尺子”——它让我们看见微观世界，丈量生命密码，守护人民生命健康。
作者： 刘宁 南开大学药物化学生物学全国重点实验室
联合版权、推荐单位：中国仪器仪表学会科普工作委员会
参考文献
[1] Liu Y, Zheng L, Li Y, et al. Neratinib impairs function of m6A recognition on AML1-ETO pre-mRNA and induces differentiation of t(8;21) AML cells by targeting HNRNPA3. Cancer Letters, 2024, 594: 216980.（共同通讯作者）
[2] Ma L, Zhang K, Zhang Z, et al. USP5 inhibition enables potential therapy for t(8;21) AML through ubiquitin-mediated AML1-ETO degradation in patient-derived xenografts. Science Translational Medicine, 2025, 17: eadt9100.（参与作者）
